Pierwotnie zespół obronny w Pieskowej Skale powstał przed 1315 r. - wtedy został wymieniony w dokumentach Władysława Łokietka jako "castrum Peskenstein". Zdaniem niektórych dotyczy to budowli ulokowanej na przeciwległej w stosunku do obecnego zamku górze zwanej Bukowiec. W 1377 r. podczas polsko-wegierskiej wyprawy na ziemię bełzką Ludwik Węgierski przekazał warownię w dzierżawę Piotrowi Szafrańcowi z Łuczyc herbu Starykoń.
Prawowitymi właścicielami budowli stali się Szafrańcowie 28 października 1422 r., kiedy to Władysław Jagiełło - nie będąc w stanie spłacić zaciągniętych długów - przekazał im zamek na poczet zaległych należności.
Pod koniec XV w. zamek przebudowano na renesansową rezydencję. Powstało wóczas wspaniałe założenie z ogrodami, stawami i zwierzyńcami, które swoim rozmachem niemal dorównywało Wawelowi i było bez wątpienia jednym z najpiękniejszych w całej Rzeczypospolitej. Po śmierci ostatniego dziedzica z rodu Szafrańców - Jędrzeja - za 100 000 zł kupił ją Maciej Łubicki. Kolejnym właścicielem zamku był Samuel Śladkowski, a następnie Jan Zebrzydowski herbu Radwan, który przekazał go w 1640 r. swojemu synowi Michałowi, który zmodernizował fortyfikacje rezydencji i gruntownie ją przebudował.
W 1655 r. zamek na trzy lata został zajęty przez oddziały szwedzkie, które ograbiły go i poważnie zniszczyły. Później obiekt trafił w ręce Jana Wielopolskiego, który zamek odbudował i poprawił jego cechy obronne. Jednak w 1702 r. szwedzi ponownie ją spustoszyli. W 1718 r. na zamku wybuchł pożar, który zniszczył prawie wszystkie zabudowania, oszczędzając tylko najstarszą jego część, jednak dzięki staraniom Hieronima Wielkopolskiego w połowie XVIII w. budowli przywrócono charakter zamieszkanej rezydencji.
W 1842 r. Pieskową Skałę kupił Jan Mieroszewski, a w 1846 r. odziedziczył go po ojcu Sobiesław August. Niestety w okresie ich rządów budowlę trawiły pożary (w 1850 r. i w 1863 r.). Mimo odbudowy przeprowadzonej w latach 1864-1877 rezydencja zaczęła popadać w ruinę. W 1896 r. zabytek kupił Michał Wilczyński i szybko sprzedał niejakiemu Chmurskiemu, który podobno tak go zadłużył, że obiekt został zlicytowany. W 1903 r. kupiła go spółka aukcyjna, założona z inicjatywy Adolfa Dygasińskiego. Nosząca nazwę Zamek w Pieskowej Skale spółka wyremontowała rezydencję i przeznaczyła na luksusowy pensjonat, działający do wybuchu II Wojny Światowej. Obecnie zabytek pełni funkcje muzealne.